输血的临床应用与免疫

[162397] 主题：输血的临床应用与免疫


作者：	标题：输血的临床应用与免疫[转载]
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	输血的临床应用与免疫华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所邹萍输血是现代医学广泛应用于临床多种疾病的重要治疗手段，但输血同时可出现各种各样的输血反应，最常见的输血反应是输血免疫反应，且血液中存在复杂的天然免疫和特异性免疫物质（包括各种血细胞和血浆蛋白等），故输血对受者的机体免疫系统必然将产生一定的影响。探讨输血后机体免疫功能的变化规律及其机制对临床疾病的治疗、减少输血相关并发症、器官移植和肿瘤的治疗均有重要的意义。本文将对输血的临床应用与免疫的相关问题进行阐述。一、输血相关免疫反应 HLA抗体的产生妊娠、输血和移植均可刺激异基因HLA-II类抗原提呈细胞（APC）的产生，而APC可直接活化受体CD4＋T辅助细胞。最终，产生的细胞因子使B细胞和细胞毒性效应T细胞活化。但与妊娠、移植不同的是，输血时该过程与血制品的存储介质、存储的温度以及血制品中APC的功能状态有关。 HLA抗体是继ABO、Rh-D抗体后最常见的输血相关抗体。其中最具免疫原性的是血小板制品。血小板表面有与淋巴细胞类似密度的HLA-I类抗原，占外周血HLA-I类抗原总量的70 %。当血小板与数量相对较少的携带HLA-II类抗原的白细胞可共同刺激人和动物HLA抗体的产生。在鼠类，同样数量的白细胞与血小板共同刺激可产生抗体，无血小板时却无免疫原性。白细胞也具有较强的免疫原性，当将血制品中的白细胞去除后，可至少减少2/ 3的HLA抗体形成。但有15-20%接受去除白细胞的红细胞或血小板制品的受者，仍然有HL A抗体的产生。二、输血反应的症状与体征机体对输注的血液制品发生的免疫反应有时可产生临床症状。输血反应通常可分为溶血性、发热非溶血性和过敏反应等，这并未将症状和诱因分开，因为不同的诱因可有相同的临床症状，而很多免疫反应可无症状发生。伴或不伴寒战的发热均是由于致热原如TNF-α作用于下丘脑的体温调节中枢所致。而溶血与非溶血性输血反应则与体内免疫反应或体外储存时产生的细胞因子有关。所谓的过敏反应的表现也很复杂，包括红斑、风疹、支气管痉挛和低血压。皮肤反应提示受者体内有肥大细胞的激活及IgE的产生。伴或不伴支气管痉挛的严重的低血压可由I gG抗体抗血浆蛋白或由缓激肽所致。急性肺扣留可因供体血浆中存在的白细胞凝集素导致白细胞在肺部停滞而造成，接受粒细胞输注的患者也会发生。有学者认为库存血制品中的微小聚集物或脂质代谢产物也是造成肺扣留的原因之一，特别是对于需要大量输血的患者。三、供体对受体的免疫反应严重的输血反应有三种：因ABO抗体引起的溶血、因供体抗体引起的输血诱导肺损伤（T RALI）以及由供体T细胞引起的输血诱导移植物抗宿主病（TA-GVHD）。 1. 被动性溶血数次次要ABO不相容（O型血输入A或B型患者）血小板输注后，受体通常不会发生红细胞的破坏。但也有因为在富含血小板的血浆中存在较强的抗-A和/或抗-B抗体，或其它不规则红细胞抗体而发生严重溶血的病例报道。与之类似的，次要ABO不相容的实体器官或骨髓造血干细胞移植后7-14天，移植物中存在的供体B淋巴细胞有时可引起危及生命的溶血。偶尔，静脉用免疫球蛋白制品中存在的红细胞抗体也可造成溶血。 2. 输血诱导肺损伤（TRALI）输血诱导肺损伤（TRALI）、非心源性肺水肿是除溶血反应外发生较多的急性输血并发症。报道的发生率约为1/5000，而死亡率约为5-15%。其机制主要是由于具有白细胞黏附或激活补体功能的IgG抗体抗HLA-I类和/或中性粒细胞、单核细胞抗原所致。对死亡病例的研究发现，在肺部循环中有明显的白细胞停滞现象。有时血制品中仅含有30ml的血浆也可在输注后15分钟到6小时间发生呼吸道症状。甚至有报道发现经过数次血小板输注后，不同供体间的HLA不相容也可成为TRALI的诱因之一。 3. GVHD 输血相关GVHD发生率很低，但有90%的致死性并发症与其有关。其机制主要是供体的免疫活性细胞活化、增殖并攻击宿主造血细胞、肝及胆管上皮细胞所致。输血相关GVHD主要发生于免疫缺陷患者，故对于该类患者，输注前应对血制品进行至少25Gy的照射。输血相关GVHD发生的高危因素包括：HLA纯合子供体、半相合供体、亲缘性供体、男性受体和含有功能淋巴细胞的新鲜全血输注等。文献报道的输血相关GVHD已超过200例，受体几乎全为细胞免疫缺陷患者，如先天性T细胞免疫缺陷症、恶性血液病、未成熟新生儿、自体骨髓移植、实体肿瘤、实体器官移植以及亲属供血。几乎所有的报道病例，其有关供者均为HLA单倍体纯合子，且其单倍体为患者共有。此时，输入的淋巴细胞被宿主免疫系统认为“自己”而逃避了免疫监视，但它们自己有能力攻击带有一个“外来”单倍体的宿主组织，最终导致输血相关GVHD。该并发症在美国少见，在日本较常见，反应日本人群中HLA纯合子的病例较高。GVHD发生率较低的机制目前尚未清楚。患者体内的免疫活性细胞经输血诱导后和攻击破坏增殖的供体细胞而发挥保护作用，但对于AIDS患者，由于缺乏CD4细胞，输血相关GVHD不会发生。这提示宿主CD4细胞在诱发或提高供体免疫活性细胞反应性中具有重要作用。四、输血的免疫调节作用 1973年Opelz等报道输血可提供肾移植的存活率，对于输血免疫调节作用在临床上的重要意义，直至80年代尚无系统论述，仅提出输血可导致癌症复发、感染增多等。90年代后随着系统动物研究和随机临床观察的进行，对输血免疫调节改变的机制才有了进一步的认识。 1. 免疫耐受有学者提出假说认为，除产生GVHD和排斥外，异体供者细胞也可产生微嵌合而持续存在。妊娠、肝移植和新生儿换血数年后仍可发现供体细胞提示供受体间存在免疫耐受。可能是存活的造血前体细胞分化而来。有研究报道严重创伤患者多次输血后发生1年以上长期嵌合。单次输血后1-8周，通过Y染色体或抗DRB1探针仍可检测到循环中的供体细胞。而当供受体的HLA B/DR单倍型相合时循环中的供体细胞存活时间更长。供者细胞持续存活的临床意义目前尚未明了。但对于实体器官移植患者，嵌合是器官移植耐受的诱因还是其结果仍有待进一步研究。研究发现肾移植患者的嵌合甚至与移植肾脏的耐受无关。有学者推测嵌合可能导致自身免疫疾病的发生，如妊娠后女性可发生硬皮病，骨髓造血干细胞移植后的嵌合患者常有自身免疫的表现。但嵌合导致自身免疫的机制仍未阐明。 2. 输血与肿瘤复发当研究者发现移植前输血可抑制机体对移植肾脏的排斥反应时，即有学者提出该免疫抑制作用可能导致肿瘤细胞的生长。至今经过20余年的研究，目前仍有争议。有学者认为输血可导致肿瘤复发、转移，5年存活率减低。但近年来有研究认为输血对肿瘤免疫监视系统并无严重的损害，而肿瘤复发可通过许多肿瘤HLA表达减少或缺少而发生免疫逃逸解释，相反血制品中的白细胞发挥的移植物抗肿瘤作用对某些肿瘤的治疗甚至是有利的。结直肠肿瘤有5个回顾性meta-分析研究计算了结直肠肿瘤复发的相对危险因素，如果设定输血相关的肿瘤复发率和死亡率的相关危险为1，即输血组和未输血组的肿瘤复发率和死亡率相同，那么，结直肠肿瘤复发的相对危险为1.33-1.8。故有研究者认为，输血是结直肠肿瘤预后不佳的因素。但也有学者认为，上述研究均采用多参数分析研究，发现对预后有影响的因素有患者的年龄、失血量和肿瘤的位置等，但未在这些因素的基础上再将患者分为输血和未输血组，故有可能受影响而错误地认为输血为不利因素。目前认为血制品中的异基因白细胞是造成免疫抑制的效应细胞，故有研究将患者分为三组：常规红细胞输注组、自体红细胞输注组和去白红细胞输注组。经过1220例患者的研究后发现，常规输注组结直肠肿瘤的复发率并不比其它两组患者高。其它肿瘤有学者综合研究了各种肿瘤围手术期输血的52个回顾性报道。单因素Meta-分析的结果提示，输血与肿瘤复发在下列肿瘤中密切相关：头颈部肿瘤（相关率为2.17/1 3个报道），乳癌（相关率为1.40/10个报道），胃癌（相关率为2.34/8个报道），肺癌（相关率为1.28/8个报道），前列腺癌（相关率为2.46/4个报道），而宫颈癌其相关率则仅为1.13/6个报道。但如采用多参数分析，类似结直肠肿瘤应用已确定的不良预后因素对上述结果进行校正，则可发现大部分报道（包含2/3的病例数）中的肿瘤生长与输血无关。仅在非小细胞肺癌患者，7个报道中有5个应用多参数分析发现输血是影响较小的不良因素之一。胃癌患者对输血的依赖与其疾病的分期和肿块大小相关，故对其进行简单回顾分析的结果为输血患者复发率明显较高，但将分期及肿块大小的影响进行校正后发现输血与复发无关。 3. 输血与感染大量动物实验和体外临床研究提示，输血与Th2细胞免疫反应不同。输血可提高前列腺E 2、IL-4、IL-10的水平，下调IL-2、IL-12、IFN-γ水平。手术后或围手术期的输血可加重Th2免疫反应，最终导致单核、NK细胞的吞噬作用、杀伤微生物以及炎症反应前对细菌内毒素如LPS的反应能力。有超过30个观察研究证实，术后输血患者的感染率较未输血患者增加10倍。这些研究均采用了多参数分析，剔除了其它因素的影响。但因为可能有未知的影响因素未剔除，输血是否为感染的确定诱因尚未完全证实。腹部手术对于腹部手术患者，有两个随机试验对比了异体和自体输血的结果。其中一个大型多中心的研究（423例）未发现异体输血对术后感染有不良影响，但另一个较小的单中心研究（120例）却发现自体输血患者的感染率明显较低。有5个对比滤过除白红细胞和非滤过输血的随机研究，其中一个对比了滤过红细胞和全血输注，发现滤过血制品输注者感染率明显降低。其余研究应用标准红细胞为对照组，一个研究发现滤过红细胞输注使术后感染明显减少，但其余的研究未发现两组间的感染率有明显差异。但因为各组数据性质不同，无法进行Meta-分析。研究提示异基因白细胞对术后感染有剂量依赖性不利影响，但3个研究有2个未发现有统计学的显著差异，研究采用的对照组为标准红细胞，其中2-3个单位红细胞中的残余白细胞与1个单位全血等量。心脏手术对于心脏手术，输血患者的平均比例较高。有两个随机对照试验比较了标准红细胞与洗涤红细胞，发现其术后感染率有显著差异。 HIV-感染患者有体外实验发现，与去除白细胞的红细胞输注相比，未去除白细胞的输注可引起HIV的复制增加。但奇怪的是，临床进行的对HIV阳性患者的随机试验却未能证实该观点，甚至在某些分组的患者，反而因为移植物抗病毒效应而使存活率升高。输血与死亡率加拿大的一个多中心研究将838例ICU中的重症患者随机分为输血较少（平均接受2.5单位红细胞）和输血较多（平均接受4.5单位红细胞）两组。两组间入院30 天时的死亡率无显著差异（低量组为18.7%，高量组为23.3%，P值为0.10），但对于年龄小于55岁和病情相对较轻患者，输血较多者的死亡率为输血较少者的两倍。但另一方面，限制老年心功能不全患者的红细胞输注可能是有害的。在一个大型（7897 4例）的大于65岁急性心肌梗死患者的回顾性研究中Hct＜33%组死亡率升高。有两个随机试验研究了白细胞去除输血对心脏手术患者死亡率的影响，发现白细胞去除输血组的死亡率降低了50%，主要是因为多器官衰竭的死亡明显减少。但血制品中的异基因白细胞引起多器官衰竭的机制目前尚未明了。五、结论输血引起的抗原特异性免疫反应最终导致抗体的产生和特异细胞毒性T效应细胞的激活，但同时却抑制受体的免疫反应能力。上述现象的机制及其对患者的最终临床影响目前尚未完全明了，故仍需进一步的研究确定输血的量及采集、存储技术及输注过程等以提高输血的安全性。 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
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